脊髓损伤（SCI）是一种因外伤、疾病等因素导致脊髓结构或功能受损的严重疾患，常造成损伤平面以下运动、感觉及自主神经功能障碍，甚至引发瘫痪、大小便失禁等一系列并发症。全球范围内，超过1500万人受此困扰，绝大多数病例由交通事故、高处坠落、运动损伤或暴力等创伤性因素引起。随着全球人口老龄化加剧，因退行性疾病（如椎管狭窄）导致的非创伤性脊髓损伤也日益增多，老年人即便是在平地上轻微跌倒，也可能引发严重的颈椎损伤。
脊髓损伤不仅造成不可逆的神经功能丧失，更给患者家庭和社会带来沉重的经济与照护负担。然而，现有的医疗手段尚无法真正再生或修复受损的神经组织。脊髓损伤后的继发性病理过程，如炎症反应、轴突变性、脱髓鞘以及胶质瘢痕的形成，构成了阻碍神经回路重建的巨大屏障，使得自发功能恢复的希望极为渺茫。因此，开发能够从根本上修复神经组织的再生疗法，成为医学界亟待攻克的难题。
近年来，干细胞疗法为这一难题带来了曙光。目前的临床研究主要围绕两大方向展开：一是旨在直接替代受损神经细胞的“神经干细胞疗法”，二是侧重于改善微环境与免疫调节的间充质干细胞疗法。
一、神经干细胞疗法
外源性神经干细胞（NSCs）因其独特的分化潜能，被视为修复受损神经回路的理想候选者。它们不仅能分化为神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞，直接替代丢失的细胞，还能分泌神经营养因子，构建利于内源性细胞存活与再生的微环境。
1、胚胎干细胞（ESCs）衍生的神经系统细胞
相较于未分化干细胞，使用已分化的细胞（如少突胶质祖细胞）能显著降低致瘤风险。Lineage Cell Therapeutics公司在此领域处于领先地位，其研发的LCTOPC1（原AST-OPC1）是ESC衍生的少突胶质祖细胞。该公司在2010年、2015年和2025年连续启动了三项临床试验。其中，2015年开展的NCT02302157试验针对亚急性脊髓损伤患者，通过实质内注射方式给药。随访一年的数据显示疗效令人振奋：在接受1000万至2000万个细胞注射的患者中，高达96%的人恢复了一个或多个节段的神经功能，32%的人恢复了两个以上节段的神经功能。更重要的是，长达十年的安全性数据证实，该疗法未引发肿瘤或严重的炎症反应。基于此，2025年启动了新的NCT06841770试验，旨在测试一种新型递送装置，以实现更精准的单次细胞注射，为未来大规模应用奠定基础。
2、胎儿源与iPSC来源的神经干细胞
胎儿来源的神经干细胞（如NSI-566）在慢性脊髓损伤治疗中也展现了潜力。研究显示，其实质内注射具有良好的耐受性，部分患者在移植五年后仍保持运动及感觉功能的改善。然而，伦理限制和供体来源的不稳定性是其推广的瓶颈。
相比之下，诱导多能干细胞（iPSC）技术提供了无限且伦理争议较小的细胞来源。由中山大学附属第三医院联合士泽生物推动的全球首个临床级iPSC衍生脊髓神经前体细胞治疗脊髓损伤项近期目取得里程碑式进展：首例因车祸致颈脊髓严重损伤、术前双侧屈肘以下肌力为0级的患者，在接受“手术减压+细胞移植+系统康复”的综合治疗后，历经180天实现了运动与神经功能的持续性、突破性改善；目前患者不仅上肢精细动作增强、下肢关键肌群肌力显著恢复（左下肢肌力已恢复至4级以上，右下肢主要肌群肌力恢复至3-4级），成功实现自主站立及搀扶下行走，大小便控制能力根本性好转，且未出现严重不良反应。证明了iPSC疗法在促进严重脊髓损伤功能恢复方面的巨大潜力。
iPS细胞疗法治疗脊髓损伤示意图（Stem Cells Transl Med. 2026 Jan 9;15-1）
二、间充质干细胞疗法
在目前已登记的30多项脊髓损伤细胞治疗试验中，绝大多数（约70%）涉及间充质干细胞（MSCs）。这类细胞来源广泛（骨髓、脂肪、脐带等），获取便捷，且免疫原性低。MSCs主要通过旁分泌机制发挥作用，包括免疫调节、抑制炎症小体激活、分泌神经营养因子以及促进血管生成，从而保护残留组织并促进功能恢复。在给药途径上，大多数试验采用直接向脊髓病灶注射的方式，以获得更高的细胞植入率；少数试验探索了静脉注射或鞘内注射。现有数据表明，无论何种途径，MSCs治疗均表现出良好的安全性和耐受性。
自2014年首篇有益效果的报道发表以来，多项研究证实了MSCs的疗效。例如，El-Kheir等人的研究显示，近半数慢性损伤患者在治疗后18个月获得持续的功能改善，ASIA评分显著提高。其他试验也观察到患者在触觉敏感度、下肢运动功能、骶部保留以及泌尿排便功能等多方面的进步。值得注意的是，Awidi等人的研究对比了不同方案，发现“病灶周围注射+多次鞘内注射”的联合重复给药方案，在改善括约肌控制和痉挛方面优于单次注射，且骨髓来源的MSCs在运动功能恢复上表现更佳。
尽管MSCs疗法安全性高、免疫原性低且易于获取，但缺乏直接分化为神经细胞的能力，其修复效果相对有限。
三、治疗时机、脊髓损伤程度与剂量策略
在脊髓损伤的细胞治疗中，治疗时机、脊髓损伤程度与剂量策略等是决定疗效的关键因素。
首先，治疗时机的选择需权衡宿主微环境的动态演变。创伤性脊髓损伤的病理过程分为急性期、亚急性期及慢性期。亚急性期（尤其是伤后2–4周）被普遍视为移植治疗的“黄金窗口”：此时急性炎症风暴已消退，而抑制再生的致密胶质瘢痕尚未完全形成，微环境在降低细胞毒性与保留内源性可塑性之间取得了最佳平衡，最有利于移植细胞的存活、分化及神经回路重建。相比之下，急性期虽然内源性可塑性活跃且抑制性基质较少，但剧烈的炎症反应和继发性损伤级联极易导致供体细胞死亡，因此该阶段策略多侧重于神经保护而非广泛整合；而慢性期则面临成熟纤维胶质瘢痕、抑制性细胞外基质大量沉积及神经回路重组固化等严峻屏障，严重阻碍神经突生长与突触整合，单纯细胞移植往往疗效有限，常需联合生物支架、酶解瘢痕或康复训练等综合手段以改善微环境。
其次，损伤严重程度是另一个关键考量。重度损伤虽因炎症剧烈、网络破坏严重而给细胞整合带来最大挑战，但恰恰是侵入性细胞治疗的主要适应证；反之，轻度损伤因保留了较多组织网络且内源性可塑性强，可能并非细胞疗法的最佳候选对象。值得注意的是，人类损伤具有高度异质性（多为挫伤、压迫与撕裂的混合），这与临床前单一模型存在显著差异，未来需借助机器学习等技术精准识别最能获益的患者亚群。
最后，在剂量策略上，临床探索揭示了“低剂量高效”的潜力。例如，日本庆应大学的首例iPSC临床试验仅向每位患者移植了200万个神经干细胞/祖细胞，便在部分完全性瘫痪患者中观察到显著的功能恢复，且未出现肿瘤等严重不良反应。这一结果提示，最小有效剂量可能远低于预期。然而，鉴于个体差异及损伤类型的复杂性，确切的“剂量 – 效应”关系尚不明确。未来亟需开展严谨的剂量爬坡试验，以验证是否存在剂量依赖性的疗效提升，从而确立标准化的最佳给药方案，推动细胞治疗从经验性尝试走向精准化应用。
四、展望
尽管前景广阔，但干细胞治疗脊髓损伤仍需在以下几个方面寻求突破：（1）长期疗效确证：需要更多大样本、长周期的随访研究，以全面评估治疗的持久性和远期安全性。（2）联合治疗策略：单一细胞疗法往往难以克服复杂的病理屏障。将干细胞与生物材料（如水凝胶、纳米纤维支架）结合，可为细胞提供物理支撑和导向，显著改善微环境，提高移植成功率。（3）基因工程改造：利用基因编辑技术对干细胞进行修饰，使其过表达特定的神经营养因子或抗凋亡基因，可赋予其更强的再生能力和环境适应性。
综上所述，基于iPSC的再生疗法为脊髓损伤患者带来了前所未有的希望。随着科学研究的深入和技术的突破，在不远的将来，这一创新疗法将为无数瘫痪患者重塑行走的梦想。
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